Gysermesteren Wes Craven er tilbage med opfølgeren til filmene, der i den grad redefinerede horrorgenren i 1990'erne. Scream-filmene er elsket i hele verden for deres kitchede og skræmmende blanding af gys og grin, for de mange selvreferencer og fuldstændig vanvittige og uforudsigelige plot twists. Og nye fans kan sagtens begynde her - for det er et nyt årti og der er helt nye regler!

Sidney Prescott (Neve Campbell) vender tilbage til hjembyen Woodsboro, der for år tilbage var kulisse for en stribe legendariske mord. Sidney, der nu er succesfuld forfatter, er i byen for at promovere sin nye selvhjælpsbog, men besøget bliver også et glædeligt gensyn med de gamle venner og nu ægtefolk Sheriff Dewey (David Arquette) og Gale (Courteney Cox). Men nogen er begyndt at genoplive fortiden. For den frygtede Ghostface-killer viser sig igen, og det lader til, at den eneste han har ventet på i alle disse år, netop er Sidney...

Det oprindelige cast er samlet igen med Neve Campbell, Courteney Cox og David Arquette og suppleres af nye unge stjerner som Hayden Panetierre, Rory Culkin, Emma Roberts, Adam Brody og Anna Paquin, der har fået et internationalt gennembrud som servitricen Sookie i tv-serien "True Blood".