Onkel Boonmee er dødeligt syg og har valgt at tilbringe sine sidste dage på landet omgivet af sine nærmeste. Til alles overraskelse dukker Boonmees afdøde hustrus genfærd op for at tage sig af ham, og hans forsvundne søn vender hjem i en ikke-menneskelig form. Boonmee overvejer de mulige årsager til sin sygdom og vandrer med sin familie gennem junglen til en mystisk bjerggrotte – fødestedet for hans første liv...

Onkel Boonmee er inspireret af en buddhistisk munks bog med beretninger om personer, der kan huske deres tidligere liv, og filmen behandler således buddhistiske temaer som reinkarnation og åndedyrkelse, minder og død.