Den tidligere politimand Machete hyres af nogle lyssky personer til at myrde en navngiven amerikansk senator, der er tilhænger af stramninger inden for indvandringspolitikken omkring den mexicanske grænse. Uheldigvis overlever senatoren attentatforsøget, for i det samme er der en hitgruppe 2, der forsøger at myrde Machete. Han overlever med nød og næppe, men til trods for, at der hviler en dødsdom over ham, lykkes det ham at flygte fra hospitalet, og efter han er blevet lapper nødtørftigt sammen, gør han sig klar til opgøret med alle de, der troede, at de kunne udnytte ham… og slippe godt fra det…! Der er med andre ord lagt i lerovnen til en ordentlig gang desperado røvfuld! Den allerede legendariske texaner ROBERT RODRIGUEZ, der tidligere både har lavet ”Desperado”, ”From Dusk till Dawn” filmene og ”Sin City”, har samlet en perlerække af gamle, kendte ansigter, der hver på deres måde har sat deres præg på filmhistorien: DANNY TREJO, hvis ansigt får Grand Canyon til at ligne en jævn bordplade i forhold, 80’er stjernerne STEVEN SEAGAL, JEFF FAHEY, DON JOHNSON, paparazzibaben LINDSAY LOHAN, de latinske JESSICA ALBA, MICHELLE RODRIGUEZ (der IKKE er i familie med instruktøren!), CHEECH MARIN og sidst, men bestemt ikke mindst, ROBERT DE NIRO.