Marmaduke er en almindelig næsten 100 kilos tung ung teenage Gran Danois, der stikker ud, hvor end den befinder sig. Marmaduke ejes af familien Winslow og har for længst forladt det nuttede hvalpe-stadie. Den har derimod udviklet sig fra sød hundehvalp til en lidt kluntet, splejset, usikker men blid kæmpe-hund, der som regel er lidt af en uforskyldt ulykkes-magnet på grund af dens gigantiske størrelse. Marmaduke er rimelig upopulær, men pludselig får han chanchen for et helt nyt liv, da familien flytter til byen og Marmaduke forelsker sig hovedkulds i en hot afghansk jagthund ved navn Jezebel. Marmaduke er nødt til at begynde at gå i byens ”hunde park” og finde sin plads i hierarkiet blandt de øvrige hunde for derved at erfare, at det er hvem du er inderst inde, der afgør om du i virkeligheden er en god hund.