ME & ORSON er en romantisk komedie om den unge, håbefulde skuespiller Richard (ZAC EFRON), der bliver tilbudt en rolle i Shakespeare-tragedien Julius Cæsar. Stykket skal iscenesættes af den geniale og humørsyge instruktør Orson Welles i hans nyopførte Mercury Theater i New York. Men forberedelserne op til premieren bliver et drama i sig selv. For mens Orson (CHRISTIAN McKAY) sætter sin egen karriere på spil med den ret tvivlsomme produktion, bliver Richard forført af en ambitiøs assistent, Sonja (CLAIRE DANES), og kommer på sit livs største kærlighedseventyr.