I ”Clash of the Titans” sætter den ultimative stræben efter magt mænd op imod konger og konger op imod guder. Men en krig mellem guderne kan ødelægge hele verden.
Født af en gud, men opfostret som en mand, ser Perseus (Sam Worthington) sig ude af stand til at redde sin familie fra den hævngerrige gud fra underverdenen, Hades (Ralph Fiennes). Perseus melder sig efterfølgende frivilligt til en farlig mission for at besejre Hades, før denne erobrer magten fra Zeus (Liam Neeson) og dermed slipper helvedet løs på jorden. Sammen med et hold dristige krigere, ledt af Draco (Mads Mikkelsen), drager Perseus ud på en farefuld færd dybt ind i forbudte verdener…