To af Hollywoods største komiske talenter, Ben Stiller og Owen Wilson, mødes nu igen som fuldvoksen museumsvagt og mini-cowboy. Og hvilket herligt gensyn!

Som i den første film vækkes et museums historiske personer og utallige dyr til live når mørket falder på – og det kommer ikke til at gå stille af sig, når verdens største museum (The Smithsonian Museum) med mere end 136 mio. genstande i den enorme samling pludselig er i kamp med og mod hinanden. Det bliver et herligt gensyn med alt fra det fly, som Amelia Earhart (Spillet af skønne Amy Adams) alene fløj over Atlanten i, over Al Capones kriminalregister og forbryderfoto til de røde sko, som Dorothy bærer i Troldmanden fra Oz. Ingen tidligere filmproduktion har tidligere fået lov til at optage på det Smithsoniske Museum, og der venter med garanti endnu en morsom og spændingsfyldt rejse med fart over feltet for både store og små skikkelser – både små og store på lærredet og i biografsalene.